做难而有价值的研究

日前，，杨，，等三位科学家分别被授予2022年未来科学奖生命科学奖，材料科学奖，数学和计算机科学奖未来科学奖旨在奖励原创基础科学研究到目前为止，包括袁隆平和石在内的27位科学家获得了奖项

党的二十大报告提出:坚持面向世界科技前沿，经济主战场，国家重大需求，人民生命健康，加快实现高水平科技自立为深入贯彻党的二十大精神，弘扬科学家精神，本报记者深入采访了获得2022年未来科学奖的和杨，介绍了他们勇攀高峰，奋力奉献的创新故事李文辉的故事刊登在这一期上

人物名片

李文辉:北京生命科学研究所高级研究员，清华大学生物医学交叉研究所教授1971年出生于甘肃，2001年获得北京协和医学院博士学位，后赴美国哈佛大学医学院做分子病毒学领域的博士后研究2007年回国，加入北生所，致力于乙肝，丁肝等病毒感染的研究和抗乙肝，抗新冠肺炎候选药物的开发2021年获得世界乙肝研究和治疗最高奖巴鲁克·布隆伯格奖，2022年获得未来科学奖生命科学奖

从2011年冬天第一次采访开始，记者就知道忙是他的日常。这几年，他一直处于几件事并行的状态——

关于乙肝病毒入侵人体的路线图越来越清晰，相关成果正在验证中，他和爱人北生所生物制品中心主任隋建华研发出乙肝，丁肝原候选药物HH—003，临床研究迎来重要节点，由他和隋建华等同事开发的全谱抗新冠肺炎候选药物HH—120的临床研究已进入冲刺阶段...

迎难而上:解决多年未解的世界科学难题

北京生命科学研究所所长王晓东仍然记得2007年秋天他第一次回到中国时与李文辉的一次对话:

我想研究HBV受体，这是这个领域一个非常困难但又迫切的问题。

我一直支持科学家做最困难，最有价值的研究只要这个课题有价值，就不应该害怕困难和风险

受体是指宿主细胞表面的一种分子，病毒只有与这种分子结合后才能进入宿主细胞寻找HBV受体是深入研究病毒感染机制和开发治疗药物的关键步骤选题后，李文辉首先带领学生收集和研究国内外发表的论文，寻找线索2008年春天，他们从云南买了两只类似灵长类的小动物——树鼩，和博士生何，一起试着喂养原来HBV只感染人类和树鼩等当时树鼩只能作为动物研究模型

之后，他们探索建立并优化了乙肝病毒体外感染模型在北生所高通量测序中心蔡涛博士的帮助下，建立了树鼩肝细胞基因表达图谱

而基础研究体系逐渐建立，他们开始在树鼩肝细胞中寻找可能与HBV结合的蛋白质何，高振超，徐光伟，等团队成员夜以继日地工作，运用复合抑制，定向搜索，交叉捕获等多种方法，HBV感染的分子图像从黑暗中显现出明亮的光经过综合研判，李文辉团队兵分两路:一路由颜欢博士领衔，用钩来钓，另一位博士后研究员钟带领一个小组通过排除法来筛选受体

可是几个月过去了，两个团队都失败了此时四年过去了，学生们疑惑了:受体是不是根本不存在了

李文辉的压力可想而知但是经验告诉他，他们已经到了黎明前最黑暗的时刻他对大家说:受体肯定是存在的，只是很隐蔽既然已经走了这么远，为什么不更进一步

最后找不到怎么办一个学生问重大科学发现是经过几代甚至几代科学家的探索才取得的如果我们尽力了，失败了也不会后悔他转过头，我们其实离目标不远了如果我们放弃了，最后让别人发现了，大家会后悔吗

此时，隋建华也回国加入北生所她和颜欢等人创造性地改进了鱼钩，继续寻找小金鱼

2012年1月7日午夜过后，在蛋白质组中心主任陈涉的帮助下，团队成员景宜通过质谱分析，在众多外形相似的鱼中，鉴定出了可能的小金鱼1月11日凌晨，首次验证结果显示，这条小金鱼——钠离子—牛磺胆酸共转运体很可能就是受体此时已近春节颜欢，钟，徐光伟等放弃回家过年，继续和李文辉，隋建华一起攻关2012年1月27日第五天，凌晨2点，颜欢得到了一个关键的结果:将受体导入不能被丁型肝炎病毒感染的肝癌细胞，实现了感染

之后他们尝试了多种方案，最终完成了HBV功能的验证和NTCP功能丧失在人肝细胞上的验证，充分证明了NTCP是HBV和HDV特异性感染人肝细胞的受体相关论文于2012年11月发表后，得到了国际同行的高度认可

我以为我们可以第一个发表研究成果，但事实上你赢了我们都会因此受益，尤其是那些患者海德堡大学的Steven Wuben教授是世界领先的HBV感染研究专家，他在给李文辉的电子邮件中说:这一杰出成就对HBV研究的影响不可低估它将改变目前的研究模式，并可能有助于发现治疗乙肝的新药，使乙肝患者受益

研究与应用:研发治疗乙肝的原创药物。

你要赶紧把材料准备好，发给国际同行做五年评估文章发表后的一天中午，王晓东见到了李文辉，笑着提醒他，只有通过国际评审，研究所才能给你升职加薪，增加实验经费

我们先玩这个我有更重要的事情要做李文辉说找到HBV受体后，他带领学生进一步研究乙肝慢性感染机制，同时与隋建华合作，根据已有的研究成果，研发治疗乙肝和丁肝的创新药物

发现新知识当然重要，但更有意义的是将新知识转化为可以治病的药物李文辉说，目前用于乙肝治疗的药物都不能治愈乙肝，因此必须开发新药

在北京市科委的支持下，李文辉和隋建华作为科学创始人，于2015年成立了华汇安建生物科技有限公司，全力研发新药。

经过几年的研究，他们研发的原抗体药物HH—003在2016年完成了HH—003的各项临床前实验据李文辉介绍，HH—003是世界上第一种针对乙肝病毒表面大包膜蛋白前S1区的HBV中和抗体

经过几年的努力，HH—003终于迎来了研发里程碑:2018年6月14日，国家医药产品管理局药物评价中心受理了其临床研究申请此时，距离他们发现HBV受体已经过去了6年

进度确实有点慢李文辉解释说，制造药物首先是一个科学问题，它必须是可靠的HH—003是我们自主研发的全球原创药物一定要不断探索，不断完善，不断优化，一点都不能马虎医学是用来治病救人的我们对患者的健康负责，不能盲目抢时间，赶进度

2019年6月，HH—003在吉林大学第一附属医院和首都医科大学北京友谊医院开始I B期临床研究，测试药物疗效和剂量。

HH—003显示出良好的安全性和抗病毒活性免疫清除组每两周静脉注射HH—003三次后，明显观察到HBVDNA和HBV表面抗原下降前不久，友谊医院教授贾继东在国际会议上报告了HH—0031B期临床研究的安全性，耐受性，药代动力学和初步疗效数据

从目前的结果来看，HH—003很有潜力李文辉表示，二期临床试验于2021年9月在多家医院开始，进展非常顺利丁肝的临床效果也很好，可能是同类中最好的

精益求精:研发高效全谱原创抗新冠肺炎药物。

李文辉在过去两年里特别忙的原因是，他给了自己一个临时任务——开发新的抗新冠肺炎药物。

早在2003年，美国博士后研究员李文辉在导师迈克·法赞和同事隋建华的支持下，发现了世界上第一个SARS的受体——血管紧张素转换酶2同年6月，相关论文发表在《自然》杂志上

新冠肺炎疫情爆发后，李文辉意识到新冠肺炎病毒的变异在迅速增加，感染后的表现也是多样化的他找到王晓东说:我们要尽快研制出一种全谱药物王晓东赶紧从研究所调了专项资金，全力支持就这样，李文辉和隋建华迅速投入到抗新冠肺炎药物的研发中，在药物设计上精益求精:针对新冠肺炎的强变异性，以其受体ACE2为靶点，设计特殊的药物分子结构，阻断其进入人体细胞的通道，充分考虑到老年人，孕妇，哺乳母亲等人群的用药安全，将直径为40 nm的药物设计成雾状喷雾，通过雾化吸入或鼻腔喷雾，使药物仅均匀地覆盖在肺部和上呼吸道表面...经过一年多的时间，他们成功实现了设计目标临床前研究表明，HH—120非常安全有效，可以应对各种变异病毒

科技部和北京市分别拨出专项资金支持这项研究但是，和其他新药一样，HH—120的临床研发费用昂贵，财政支出只是杯水车薪此外，新冠肺炎是不可预测的，人们对药物研发有不同的看法李文辉对他的同事说:我们不能只考虑钱我们有责任也有能力研发出有效的药物以防万一他们在国内外进行了临床研究

我这两年花了很多精力在抗新冠肺炎药物的研发上，真的挺折腾的李文辉说，有价值的东西当然难，但作为研究者，用自己的研究成果解决实际问题，是一种责任，也是一种幸运

人民日报