解开芬太尼强力镇痛分子机制之谜

为什么吗啡和芬太尼的镇痛效果那么好有没有可能摆脱它的成瘾性和其他副作用最近几天，中国科学院上海药物研究所徐华强团队，谢欣团队和王明伟团队合作，从分子结构上揭示了作用机制，为推动开发高效低毒的新型阿片类镇痛药物奠定了重要基础国际顶级学术期刊《细胞》最近以长文的形式在网上发表了这篇论文

疼痛，尤其是慢性疼痛，是一种常见的神经精神疾病，具有复杂的病理机制《2020年中国疼痛医学发展报告》显示，我国慢性疼痛患者超过3亿，且仍在增长疼痛已经成为继癌症和心脑血管疾病之后的第三大健康问题开发高效，安全的镇痛药是医疗卫生领域的巨大需求

阿片类药物是目前应用最广泛，最有效的镇痛药物几千年前，人类就开始用罂粟花止痛，镇静可是，这些药物有许多副作用，包括成瘾，呼吸抑制和便秘它们与阿片类药物的功效如影随形，难以摆脱，也被称为阿片危机

能否将阿片类药物的毒副作用降到最低，只发挥镇痛镇静的优势市面上的阿片类药物，如吗啡，芬太尼等，都是作用于G蛋白偶联受体家族中的阿片受体，特别是μ阿片受体可是，芬太尼与其受体μOR相互作用的分子机制长期以来一直未知，因此上海药物研究所的研究团队想从根本上解决问题

在这项研究中，研究人员首先通过冷冻电镜分析了人μOR与平衡激动剂如芬太尼，吗啡，DAMGO和几种G蛋白偏向激动剂结合后的三维结构研究发现，与吗啡相比，芬太尼在μOR内占据了一个额外的结合口袋，加上一些特殊的小动作，其受体激活活性比吗啡高50—100倍最终，研究人员也搞清楚了为什么芬太尼的兄弟和侄子会有不同的活动基于这些发现，科学家可以根据芬太尼的分子骨架设计出具有不同活性的新衍生物，可作为镇痛和镇静的新药候选分子

这项最新研究系统地解释了阿片受体与首选药物和非首选药物结合的模式，并找出了介导两种信号通路的关键结合特征这让我们能够‘知道为什么和为什么’阿片受体的通路选择机制中国科学院院士裴钢认为，这一成果不仅促进了对阿片类药物分子机制的理解，也为基于结构的药物的设计和开发奠定了基础